Insulinosensibilidad hasta la diabetes mellitus tipo 2 - Marcucci, Guillermo (Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes, 2024)
Después de una comida, en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre y de otros metabolitos, las células β pancreáticas secretan insulina como medio para coordinar la homeostasis de la glucosa sistémica. Esta homeostasis está impulsada por la sensibilidad tisular a la insulina, que generalmente describe la eficiencia de una determinada concentración de insulina para normalizar los niveles en sangre de glucosa. Estos mecanismos homeostáticos típicamente bien regulados involucran múltiples procesos en varios órganos, incluyendo la atenuación de la liberación hepática de glucosa (inhibición de glucogenólisis y gluconeogénesis), aumento de la captación de glucosa en el músculo (donde se almacena como glucógeno) y la grasa, supresión de la liberación de ácidos grasos libres (FFA) de adipocitos (lipólisis), y aumento de la acumulación de lípidos en hígado y adipocitos (adipogénesis). Estos procesos metabólicos están regulados por una señal compleja de la cascada de transducción dependiente de insulina. La principal cascada de señalización canónica de insulina, necesaria para este mantenimiento de las concentraciones de glucosa en sangre, activa una proteína quinasa clave Akt. Esta proteína quinasa Akt (se conocen tres isoformas) es el nódulo proximal para la regulación por insulina de las vías que controlan la homeostasis sistémica de la glucosa. Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y muchas con obesidad presentan alteraciones de la captación de glucosa en el músculo y de los adipocitos estimuladas por la insulina, y defectuosa supresión por insulina de la producción de glucosa hepática, y son conocidos como “resistentes a la insulina” (RI). Los individuos con RI generalmente presentan hiperinsulinemia, una condición en la cual los niveles de insulina en sangre son más altos que la normal relación con la cantidad de glucosa en ambas condiciones de ayuno y alimentación. Esta hiperinsulinemia compensa la RI en los tejidos periféricos para normalizar los niveles de glucosa en sangre, aunque nuevos puntos de vista del proceso podrían indicar que causa la RI. Actualmente son múltiples los interrogantes que surgen en cuanto a los mecanismos de reducción de la sensibilidad a la insulina. ¿Cuáles son los órganos iniciadores y su jerarquía en el proceso? ¿La obesidad es causa o consecuencia? Claramente la evidencia rechaza que los defectos en la cascada de señalización proximal de la insulina sean responsables de los defectos en el tránsito alterado de los GLUT-4. Es más probable que las interacciones de la genética y el ambiente obesógeno, con alteraciones celulares y mediadores sistémicos, la inflamación y el estrés oxidativo provocando disfunción mitocondrial, puedan dar una respuesta disfuncional en el hígado y el tejido graso, que cambian las señales metabólicas beneficiosas en las células blanco y finalmente resulte en un defecto en el tráfico de los GLUT-4. Es necesario explorar más a fondo los mecanismos por los que aumenta la secreción de insulina en la obesidad. Los adipocitos podrían provocar hiperinsulinemia independientemente de los niveles de glucosa en sangre y generar RI. Finalmente, la respuesta a estos enigmas en la diabetología de precisión podrá definir intervenciones conductuales y farmacológicas verdaderamente modificadoras de la inexorable evolución del paciente de riesgo a prediabetes y diabetes con sus complicaciones.