Simposio: Nuevos horizontes en la terapéutica de la diabetes mellitus tipo 1. Nuevas insulinas. Insulinas inteligentes - Dieuzeide, Guillermo (Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes, 2021)
La formidable intuición del Dr. Banting en 1921 llevó al descubrimiento y posterior cristalización de la insulina en la Universidad de Toronto. Su uso en el paciente Leonard Thompson marcó un hito histórico en la humanidad y determinó de manera inmediata un éxito científico que se tradujo en beneficios terapéuticos para millones de pacientes con diabetes (DM). Pero aún la transformación de esta molécula en un fármaco seguro que atendiera la necesidad de un reemplazo fisiológico adecuado de la insulina endógena, fue un largo proceso que aún continua. En 1936 Hagerdon y Jensen descubrieron que el añadido de protamina, una proteína obtenida del semen de la trucha del río, podía prolongar la vida media de la insulina y en 1946 el laboratorio Novo Nordisk desarrolló una insulina de acción intermedia (NPH) con cristales de insulina y protamina. En 1959 Yalow y Salomon elaboraron la idea de que, dado el alto grado de reacciones alérgicas frente a las insulinas de origen bovino, debería utilizarse una insulina “humanizada”. A esto se sumó el problema de la insuficiente cantidad de provisión de páncreas bovino y porcino como materia prima. Hacia 1973 se obtuvieron las primeras insulinas animales purificadas “monocomponentes”. Pero el gran salto lo produjo la empresa Genetech en 1980, tras la publicación de Goeddels y Riggs, al obtener la proteína insulina humana por técnica de DNA recombinante en cultivos de bacterias Escherichia coli. En 1982 el laboratorio Lilly fabricó la primera insulina humana obtenida con ADN recombinante a gran escala, lo que posteriormente logró Novo Nordisk con la utilización de cultivos de Saccaromyces Cerviciae1-2. En 1996 Lilly desarrolló una insulina análoga de acción mas rápida con el cambio de posición de los aminoácidos lisina y prolina en la cadena B de la misma, y Novo Nordisk produjo una insulina rápida con la sustitución del aminoácido prolina por aspártico en posición B28. Tiempo después, el laboratorio Sanofi obtuvo un análogo rápido con el cambio de posición de aminoácidos en posición B3 de asparagina por lisina y la lisina de posición B29 por glutamina. En relación a las insulinas análogas lentas, el laboratorio Sanofi logró un análogo de acción prolongada al sustituir la asparaginasa por glicina en la cadena alfa y añadir dos residuos de arginina en la cadena beta Los aminoácidos arginina cambian el punto isoeléctrico de la molécula de un pH 5,4 a 6,7, lo que hace que la misma sea más soluble a pH ácido y menos a pH fisiológico. En 2005 apareció un análogo lento de Novo Nordisk, la insulina detemir, lográndose por el añadido de un ácido graso de 14 carbonos (ácido mirístico) en posición B29 y eliminando el aminoácido treonina en posición 30. Esto determinó que la insulina se una de manera reversible a la albumina1-2. Al final de esta década aparecieron finalmente los análogos lentos de segunda generación como el caso de la insulina degludec (en la cual se remueve la treonina de posición B30 y se le adiciona un ácido graso de 16 carbonos unido a la lisina de posición B29 con un espaciador de ácido gutámico lo cual permite una prolongación de la acción de hasta casi 42 h3. Posteriormente, Sanofi desarrolló la insulina Toujeo concentrada en 300 U lo que facilitó su proceso de difusión a un menor volumen de inyección y el año pasado se tuvo la oportunidad de contar con la insulina degludec concentrada en 200 U4. A partir de 2017 comenzaron a disponerse los ensayos de nuevas alternativas de insulinas ultra rápidas: la insulina Fiasp5,6,7 y la insulina ultra rápida lispro8. En el primer caso se agregó a la molécula de insulina niacinamida lo que modificó la velocidad de absorción, y arginina que actúa como un estabilizador de la molécula. Con estas modificaciones se logró dos veces más exposición a la insulina en el área bajo la curva en los primeros 30 minutos en comparación a la insulina aspártica rápida. Algo similar ocurre con la insulina ultra rápida lispro (insulin lispro) utilizando teprosintil (un vasodilatador) y citrato que aumenta la permeabilidad vascular adelantando la aparición de insulina en sangre en 8 minutos. En pacientes con DM1, la insulina lispro ultra rápida reduce la excursión de la glucemia postprandial en 30-40% con respecto a la insulina lispro. Pero uno de los cambios más promisorios de los últimos tiempos es la obtención de insulinas de larga duración que pueden utilizarse una vez por semana. Una de las empresas involucradas fue Lilly con la utilización de insulina unida a la fracción FC de inmunoglobulinas (IgF2 FC). Otros estudios involucraron a la insulina PEGyada y finalmente Novo Nordisk desarrolló la insulina icodec, con la remoción de una treonina terminal en posición 29 en la cadena B y la sustitución de 3 aminoácidos (A14E,B16H,yB25H), esto unido a través de un espaciador o linker hidrofílico a un diácido graso de 20 carbonos. Post inyección, los hexámeros de insulina se disocian en monómeros y se unen a la albumina para formar un depósito inactivo fuertemente ligado, lo que reduce la degradación enzimática y atenúa la unión al receptor y el clearance de insulina. Posteriormente, la molécula comienza a liberar lentamente los monómeros y luego de 3 a 4 inyecciones semanales se alcanza un estado de equilibrio con una continua liberación de la insulina icodec de la albumina.